SeeSAR

MedChemesis는 "Medicinal Chemistry"와 "Mutagenesis"의 합성어입니다. 표적 단백질의 결합 영역에 있는 화합물 포즈에 대해, 의약 화학에서 사용하는 전통적인 변형 방식에 따른 유도체 구조를 한 번의 클릭으로 자동으로 생성합니다. 이는 연구자가 화합물의 모든 위치를 일일이 직접 변형할 필요가 없으며, 결합 영역과 화합물 포즈를 기반으로 치환기가 도입 가능한 위치에서만 생성됩니다. 새롭게 생성된 예측 구조의 결합 스코어 및 ADME 예측값을 실시간으로 확인할 수 있기 때문에 다음 합성을 위한 화합물 리스트를 손 쉽게 선별할 수 있습니다.

표적 단백질의 결합 영역에 있는 리간드 3차원 포즈를 기반으로 화합물의 Core 구조를 변경하여 IP (Intellectual Property)를 확보하는 새로운 구조를 생성할 수 있습니다. 사용자가 원하는 결합 위치를 간편히 지정할 수 있으며, 지정한 약리단 조건 (Pharmacophore Constraints)으로 Core 구조를 생성할 수 있습니다. 사용자 인터페이스에 큰 노력이 필요하지 않기 때문에, 초보 연구자도 아이디어를 확보하는 작업에만 집중할 수 있습니다. BioSolveIT 에서 Core 라이브러리를 다운로드 받을 수 있으며, 필요한 경우 라이브러리를 직접 만들 수 있습니다.

리간드 구조를 표적 단백질의 결합 영역에 도킹합니다. FlexX의 알고리즘은 화합물의 조각 구조 (Fragment)를 분리하고 결합 영역에 배치 시킨 다음 각 치환기 3차원 형태를 차례대로 조정합니다. Maximum Common Substructure (MCS)에 따른 템플릿 기반 도킹으로 치환기만 다른 유도체 시리즈들에 대해 어려움 없이 유사한 결합 포즈 결과를 생성할 수 있습니다. FlexX는 꾸준히 업데이트중이며, 병렬 계산으로 실행되고 자동으로 모든 코어를 사용하기 때문에 대규모 가상 HTS (High-throughput Screening) 계산에도 합리적입니다. 

SeeSAR는 FlexX 알고리즘을 사용하는 공유 결합 도킹 (Covalent Docking)이 가능합니다. 공유 결합 도킹은 SeeSAR 버전 13.1 - Midas 부터 새롭게 개선되었습니다. 공유 결합 도킹 계산 과정에서는 36개의 공유 결합 Warhead를 감지하여 결합에 알맞은 형태로 자동으로 변환하기 때문에 저분자 화합물 구조를 사전에 수정할 필요가 없습니다. 또한, 결합 영역에 있는 residue들은 자동으로 결합 앵커로 표시되며, 사용자는 원하는 위치의 공유 결합 residue에 표시된 결합 앵커를 클릭 한 번으로 선택하면 됩니다.

FastGrow는 표적 단백질의 결합 영역을 기반으로 저분자 리간드의 부분 구조에 대해 치환기 변형 또는 치환기를 추가한 결과를 놀라울 정도의 빠른 속도로 얻을 수 있습니다. 사용자가 원하는 치환 위치를 간편히 지정할 수 있으며, 검색에서 약리단 조건 (Pharmacophore Constraints)을 사용할 수 있습니다. 새롭게 제안된 구조의 결합 스코어를 실시간으로 확인할 수 있기 때문에 사용자는 아이디어를 수집하고 검증하는 작업에만 집중할 수 있습니다. BioSolveIT 웹페이지에서 Fragment 라이브러리를 다운로드 받을 수 있습니다.

FlexS는 리간드 구조들의 3차원 정렬 (Ligand Alignments)을 예측하는 프로그램입니다. 표적 단백질의 3차원 구조가 없는 경우, FlexS는 3차원 구조적으로 레퍼런스 리간드와 유사한 화합물을 찾는 리간드 기반 가상 스크리닝에 활용할 수 있습니다. 이는 단백질의 결합 영역에 도킹 계산을 위한 대규모 화합물의 사전 필터링 또는 3D QSAR을 위한 3차원 정렬에도 사용할 수 있습니다. FlexS는 병렬 계산으로 실행되고 자동으로 모든 코어를 사용하기 때문에 대규모 가상 HTS (High-throughput Screening) 계산에도 합리적입니다. 

HYDE는 단백질-리간드 결합체의 HYdrogen bond와 DEhydration 에너지를 기반으로 하는 스코어링 함수입니다. HYDE는 자유 에너지 (Free Energy) 계산으로 결합 친화도 (Estimated Affinity)를 예측하여 리간드 결합 포즈를 평가하고 3차원 결합 리간드 포즈의 각 원자별로 시각화합니다. 사용자는 선도 화합물 최적화 및 기타 디자인 작업에서 구조 변경에 따른 즉각적인 스코어 피드백을 얻을 수 있습니다. HYDE 스코어링 함수는 BAYER, 함부르크 대학교 및 BioSolveIT와의 협력을 통해 개발되었으며 지속적으로 향상되고 있습니다.

물리화학적 특성들 (Physicochemical properties)은 유망한 후보 약물이 될 수 있는지 판단하는데 있어 중요한 요소입니다. 약물 탐색 초기 단계에서 ADME 특성 평가는, 독성 이슈 및 흡수 (Absorption) 문제를 예측하여 시간과 자원을 절약할 수 있습니다. SeeSAR에서는 LE (Ligand Efficiency), LogP, TPSA (Topological Polar Surface Area) 등을 계산할 수 있으며, Optibrium의 StarDrop 옵션 모듈을 통해 CYP, BBB (Blood Brain Barrier to Blood Distribution), 용해도 (Solubility), hERG 등의 ADME 특성을 예측할 수 있습니다.